间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变在肺癌中的发生率较低，但ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后能够取得非常好的生存获益，因此ALK也被称为“钻石突变”。

随着药物研发和临床试验的迅速发展，ALK+晚期NSCLC一线治疗可选择的药物越来越多。Envonalkib（依奉阿克，TQ-B3139）是一种国产新型ALK/ROS1/c-MET小分子TKI，其在III期临床研究中的表现备受关注，或将成为ALK+NSCLC患者新的治疗选择。

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 ALK+NSCLC患者人群庞大，

依奉阿克提供治疗新选择

ALK+肺癌是NSCLC的一种特殊类型，在晚期NSCLC患者中，ALK+发生率约为5%。全国每年约4.9万例新诊断病例，存在相当庞大的治疗需求。

而且ALK+ NSCLC患者往往更年轻（中位年龄52岁），从不吸烟或轻度吸烟，大约30%患者在初次诊断时存在中枢神经系统(CNS)转移。目前ALK-TKI已经发展至第三代，NMPA已批准克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克用于ALK+NSCLC患者，如今随着依奉阿克的获批讯息公布，其成为了第八个获批的ALK-TKI。

来源：NMPA官网截图的依奉阿克获批报道

依奉阿克作为我国自主研发的全新化学结构的1类新药，为抗肿瘤分子靶向药物，能选择性地抑制ALK、c-Met阳性细胞的生长，引起肿瘤消退；在抗肿瘤活性明显提高的同时，其毒性没有明显提高；适用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。

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依奉阿克研究数据解读：

全面获益，安全性良好

中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头的依奉阿克对比一代ALK抑制剂一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的多中心、随机对照III期临床研究[1,2]（TQ-B3139-III-01）结果显示，依奉阿克可以显著延长ALK阳性晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS），且对脑转移有明确疗效。

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研究设计

TQ-B3139-III-01研究设计

TQ-B3139-III-01-受试者基线特征

入组受试者的基线特征如上表所示，总体中位年龄53岁，65岁以下受试者占比85.2%；肺腺癌占比93.9%；从未吸烟受试者占比65.9%。这些特征都与ALK阳性NSCLC患者的流行病学特点（多为年轻、腺癌、不吸烟患者）相符。

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疗效数据解读

主要终点是独立评审委员会（IRC）评估的PFS。依奉阿克对比一代ALK抑制剂的mPFS分别为24.9个月与11.6个月，HR=0.47（P＜0.0001），依奉阿克使疾病进展与死亡风险降低53%。依奉阿克和一代ALK抑制剂的mPFS（由研究者评估的PFS）分别为28.7个月与12.0个月，HR=0.42（P＜0.0001），与IRC评估的终点结果相似，同样显著获益。

IRC评估的mPFS

研究者评估的mPFS

在所有关键亚组的PFS分析中，依奉阿克均体现出了优势，特别是针对基线存在脑转移的患者，依奉阿克表现出显著的获益，mPFSHR达到0.36。

ITT人群中IRC评估的PFS的亚组分析

基线存在可评估脑转移病灶的受试者CNS-ORR 为79.0% vs. 23.8%，CNS-DoR 为25.8个月 vs. 7.4个月（HR 0.12）。

此外，IRC评估的依奉阿克和一代ALK抑制剂的ORR为81.7% vs 70.7%，研究者评估的ORR为81.0% vs 73.7%。IRC评估的mDoR（25.8个月vs. 11.1个月，HR=0.50）及研究者评估的mDoR（未达到 vs. 12.9个月，HR=0.45），依奉阿克也显著优于一代ALK抑制剂。

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安全性数据解读

安全性方面，依奉阿克和一代ALK抑制剂≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为51.9% vs 40.6%，因TRAE导致的停药率分别为4.6%和3.0%，依奉阿克组因TRAE用药暂停、终止治疗或死亡的发生率较低。且依奉阿克组大多为1-2级AEs，最常见的TRAEs包括腹泻、呕吐、ALT升高、恶心和AST升高等，血液相关毒性较低。

ITT人群中IRC评估的PFS的亚组分析

总体而言，依奉阿克PFS、ORR显著优于一代ALK抑制剂，与其他二代TKI疗效相当，安全性基本一致，且脑转移患者控制好。有望为国内ALK+NSCLC患者再度带来一款全新用药选择。

ALK-TKI：一线疗效&安全性汇总[3-9]

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 依奉阿克未发表数据探索:

独特耐药机制给后续治疗带来更多可能

值得注意的是，在依奉阿克III期研究的未发表数据中，依奉阿克对比一代ALK抑制剂一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的获益并不受TP53突变状态的影响。针对TP53突变患者，依奉阿克和一代ALK抑制剂的mPFS分别为11.1个月和7.9个月（HR=0.49）；而在TP53野生型患者中，依奉阿克和一代ALK抑制剂的mPFS分别为19.9个月和13.8个月（HR=0.66）。

2018年ESMO官方杂志Annals of oncology中就报道过TP53在ALK+ NSCLC患者中的共存比例，在216名ALK+ NSCLC患者中，TP53的共存比例达23.8%。全球首个以血检为基础指导药物治疗的多队列研究——BFAST研究，在2019年ESMO大会中报道了ALK队列的研究结果，ALK队列中TP53共存的比例高达43.7%。2019年cancers中的文献也提示，TP53一直阴性的ALK+患者预后最好，基线TP53阳性患者预后最差。

由此可见，ALK+NSCLC患者TP53共突变比例较高，且TP53突变往往预示着不良预后。同时，TP53突变影响二代ALK+TKI的获益，二代TKI对TP53突变人群疗效不佳。所幸，依奉阿克对比一代ALK抑制剂的获益不受TP53突变状态的影响，这对TP53突变患者而言无疑是一大福音。

接受ALK-TKI治疗后难以避免耐药而导致疾病进展，因此ALK耐药机制的探索以及耐药后治疗策略的选择，对改善ALK+患者的预后，实现长生存具有重大意义。

一线选择导致ALK激酶结构域突变耐药特征存在差异。从耐药的分子机制来看，第一代ALK-TKI的常见耐药突变以G1269A/F1174X/L1196M等突变为主，第二代ALK-TKI对这些突变都能有效的覆盖。第二代ALK-TKI耐药后，以G1202R突变为主，耐药后有效治疗选择有限。

而依奉阿克基于ALK通路二级突变的耐药机制以L1196M/G1269A为主，这些突变导致的耐药对其余二代ALK-TKI非常敏感，可以使用其余二代ALK-TKI进行挽救治疗（目前大部分患者仍在组，耐药谱尚不成熟）。

因此，基于ALK-TKI耐药机制的角度，应在一线治疗时尽早选用依奉阿克，耐药后再根据耐药机制选择合适的后续治疗方案，为患者带来更好的生存预后。